撰文 | StarrySky

责编 | 翊竑

SARS-CoV-2感染从无症状感染患者到受到生命威胁的重症患者中表现出巨大的个体差异。自2019年12月人类首次描述这种疾病以来，我们对危及生命的COVID-19的病理生理学的认知取得了很大进展，但关于人类天生对SARS-CoV-2产生抵抗力的遗传和免疫学基础我们仍然知之甚少。在一些特定的家庭中，SARS-CoV-2感染的平均二次发病率可高达70%，据报道，在许多家庭中所有家庭成员都被感染了，但是配偶中却存在有一个没有被感染，这一现象表明了一些高度暴露的个体可能对这种病毒感染具有先天的抵抗力。

2021年10月19日，希腊雅典科学院生物医学研究基金会的Evangelos Andreakos和美国纽约洛克菲勒大学的András N. Spaan作为共同通讯作者（其中Evangelos Andreakos作为第一作者）在Nature Immunology期刊发表题为 A global effort to dissect the human genetic basis of resistance to SARS-CoV-2 infection 的观点文章。文章通过回顾由基因决定的对两种传染病(结核病和新冠肺炎)严重后果的易感性的案例，讨论了与SARS-CoV-2感染的抵抗力直接相关的候选基因。

传染病的先天易感性研究回顾

作者首先回顾了结核病的遗传学研究历程。结核病（TB）是人类健康最致命的传染病之一，在过去两千年中，它已在欧洲造成约10亿人死亡。矛盾的是，在感染结核分枝杆菌的人中，只有不到10%的人会患上结核病。自二十世纪初以来，结核病的发病机制中人类遗传学的作用已被经典遗传学和实验研究破解。最近，在少数结核病患者中发现了罕见的先天性免疫缺陷（IEIs），包括常染色体隐性白细胞介素12受体β1 (IL12RB1) 和酪氨酸激酶2 (TYK2) 缺陷。将分析扩展到更常见的突变体时，这一发现显示出了更广泛的相关性，进一步揭示了TYK2(P1104A)多态性的纯合突变与高风险的结核病发生相关。

随着新冠肺炎大流行的到来，特定的IEI被证明在确定重症COVID-19的易感性方面发挥了作用。COVID Human Genetic Effort (http://www.covidhge.com) 报道了23名患有IEIs的危重患者，他们携带先天性免疫缺陷的8个基因位点控制着TLR3和IRF7依赖型的I型干扰素的诱导和扩增过程。值得注意的是，四名无关的、先前健康的成年人存在常染色体隐性IRF7或IFNAR1缺陷。虽然罕见，但IEIS病例揭示了I型干扰素免疫对于控制SARS-CoV-2感染是必不可少的。这些例子说明了对罕见的先天性免疫缺陷基因的探究能在更多人群中揭示由于其他原因被破坏的免疫防御机制。

SARS-CoV-2感染抵抗的候选基因

作者接下来对已经报道过的、与人类天然抵抗SARS-CoV-2感染的候选基因进行了总结和讨论。

1. ABO血型决定基因

ABO血型决定基因是在全基因组关联研究(GWAS)中确定的。尽管关于血型对COVID19严重程度的影响的初始数据不一致，但最近针对46项研究、涵盖近5万人进行的meta分析证实了该基因座对感染易感性的影响。尽管尚未提出统一的抵抗机制，但ABO血型可能通过作为SARS-CoV-2的辅助受体在感染中发挥直接作用。
2. ACE2和TMPRSS2
在大流行早期，人们发现SARS-CoV-2感染依赖于ACE2受体介导的细胞侵入和依赖于丝氨酸蛋白酶TMPRSS2的棘突蛋白活化过程。事实上，GWAS发现了一种位于ACE2附近的罕见变异，可能是通过降低ACE2的表达来提供对SARS-CoV-2感染的保护。此外，虽然它们对感染的影响尚不清楚，但一些人类ACE2基因多态性在体外以不同的亲和力结合了SARS-CoV-2棘突蛋白。
3. TMEM41B
TMEM41B是一种内质网跨膜蛋白，也是虫媒病毒感染所必需的。它对SARS-CoV-2感染的影响仍有待确定，但东亚和南亚人中常见的一个等位基因已被证明与支持体外虫媒病毒感染的能力较低有关。
尽管尚未发表将SARS-CoV-2相互作用组与感染易感性联系起来的人类研究，但作者认为相关基因以及GWAS确定的基因位点可以被视为识别具有感染抵抗力的先天突变的候选基因。

遗传和免疫研究策略
为了较好地开展人类天然抵抗SARS-CoV-2感染的候选基因的筛选和研究，作者对研究策略上存在的问题和想法也展开了相关的讨论。

作者认为寻找自然抵抗SARS-CoV-2感染的个体存在两个关键挑战。

首先，证明没有感染存在诊断障碍。作者认为基于PCR的分子诊断方法和血清学的评估不够准确，作者认为先前感染其他冠状病毒而导致预先存在的交叉反应性T细胞免疫可能有助于SARS-CoV-2感染后的适应性反应。同时，T细胞对SARS-CoV-2特异性抗原的反应可为SARS-CoV-2先前感染的定性评估提供敏感和特异性标记。

第二个挑战在于病毒传播的可能性。感染的可能性受感染个体暴露的持续时间和强度以及病原体的内在传播特征的影响。找到在这些事件或者其他大规模感染暴发中，一个或几个人未受感染的家庭对于研究赋予SARS-CoV-2抗性的先天变异特别有意义。

当测试免疫的单基因先天变异赋予对SARS-CoV-2感染的天然抵抗力这一假设时，作者应用了四步策略来克服诊断限制和暴露的不确定性 (图1)。作者首先关注有症状的新冠肺炎患者的未感染家庭接触者 (世界卫生组织的临床进展评分为3分或更高)。然后，作者对在没有个人防护设备的情况下暴露在指示病例中每天至少1小时、以及在指示病例出现症状的前3-5天内的密切者个体进行研究，并优先研究血清不一致的配偶和睡眠伴侣。作者随后招募了PCR检测结果为阴性并且在暴露4周后获得了阴性血清学结果的个体。最后，作者评估了感染抵抗的候选者中SARS-CoV2特异性T细胞应答，并将他们的应答与SARS-CoV-2感染个体的应答进行了比较。

作者将疫苗接种引起的T细胞反应与自然感染引起的T细胞反应区分开来。缺乏SARS-CoV-2反应性T细胞反应的研究参与者将通过全外显子组/基因组测序进行分析。这些结果将与感染SARS-CoV-2的对照组的结果进行比较，目的是识别对感染的抵抗力有很强影响的罕见或常见的变异。最后，与IEIs的研究一样，对遗传学的发现进行实验验证，利用来源于研究参与者的细胞，解析分子、细胞、组织、免疫学和整个有机体水平上的感染抵抗机制 (图1)。

图1. 探究人体抵抗新冠病毒感染的遗传学基础的研究策略图示

最后，作者呼吁全球人民共同参与到这项SARS-CoV-2感染抵抗的研究中来，作者表示该项目已经招募了400多名符合标准的个体，研究参与者的协作登记仍在继续中 (http://www.covidhge.com)。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-021-01030-z

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