为使更多r/mCC患者从免疫治疗中获益，靶向PD-1/PD-L1轴和细胞毒性T淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）的检查点抑制剂和免疫药物联合治疗r/mCC的研究相继开展。其中，齐鲁制药研发的抗PD-1和抗CTLA-4双功能检查点抑制剂——艾帕洛利托沃瑞利单抗（Iparomlimab/Tuvonralimab，QL1706）相关的临床试验备受瞩目。近期，其在r/mCC一线治疗领域取得了阶段性进展，有望开创宫颈癌双免疫治疗的新格局，相关结果将在ESMO 2023大会进行简短口头报告，相信会为双免疫及宫颈癌治疗领域提供新的证据。

强强联合，PD-1和CTLA-4双通路协同

肿瘤细胞能够使部分免疫检查点失活，造成抗肿瘤免疫反应失调，促进肿瘤生长和增殖1。以PD-1和CTLA-4为代表的免疫检查点分子，在调节T细胞抗肿瘤功能方面发挥着核心作用2。

CTLA-4参与免疫反应的负调节3-4，CTLA-4抑制剂通过解除CTLA-4对T细胞的抑制作用，提高T淋巴细胞对肿瘤靶向肿瘤相关抗原（TAAs）的应答水平，增强免疫细胞的抗肿瘤效应2。PD-1通过与其配体结合，抑制T细胞增殖和细胞因子产生，降低效应T淋巴细胞活性，诱导T淋巴细胞凋亡，负向调控抗肿瘤免疫反应，在宫颈癌等多种肿瘤细胞中高表达5。PD-1/PD-L1抑制剂选择性阻断上述过程，恢复抗肿瘤免疫力，同时增强细胞毒性T细胞参与的溶瘤作用2。

PD-1/PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂单药治疗反应率均较低4，而二者联合治疗的治疗反应率有所升高，其机制主要为6-9：（1）增加CD4+/CD8+T细胞对肿瘤组织的浸润，从而提高CD4+/CD8+T细胞与Treg细胞的比例，发挥抗肿瘤作用；（2）CTLA-4与PD-1/PD-L1抑制剂同时应用能够发挥抗肿瘤协同作用，进一步促进T细胞活化，且二者细胞内信号传导均与PI3K/AKT/mTOR信号通路相关，因此可同时阻断双免疫检查点。这种“强强联合”的治疗模式使临床医生对于免疫治疗的认识更进一步，也对双免疫疗法更加期待。

艾帕洛利托沃瑞利单抗作为全球首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，同时抑制PD-1和CTLA-4介导信号通路发挥协同抗肿瘤作用。该药由新型组合抗体技术平台Mabpair®生产，通过电荷改造等手段，防止抗体的重链和轻链出现错配，从而在保持高表达、易纯化、高活性、高稳定性特点的基础上，使单个细胞以约2:1的比例稳定生产工程化单克隆抗体（图2）10-11。在安全性方面，由于CTLA-4 IgG1抗体在体内有更短的清除半衰期，降低CTLA-4抗体在体内的暴露时间，继而减轻双免疫治疗的不良反应，免疫相关不良事件（irAE）相应降低10。

图2.艾帕洛利托沃瑞利单抗作用模式图

艾帕洛利托沃瑞利单抗闪耀ESMO 2023

图3. ESMO 2023 口头报告743MO

ESMO 2023中，一项单臂、多中心的艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗治疗r/mCC的Il期临床试验（CT.gov NCT05179317）成功入选口头报告（摘要号：743MO，图3）12，届时将由主要研究者辽宁省肿瘤医院王丹波教授现场汇报最新结果。

该项研究的背景是基于免疫联合化疗一线治疗PD-L1阳性r/mCC已成为国际广泛接受的治疗策略。更重要的是，艾帕洛利托沃瑞利单抗此前已在Ⅰ期临床研究中显示出在晚期实体瘤患者中耐受性良好，尤其在未接受过免疫治疗的晚期宫颈癌患者中确认的客观缓解率（ORR）达到28.3%（图4）10。

图4.艾帕洛利托沃瑞利单抗Ⅰ期临床研究中总体治疗反应

该研究纳入未接受过系统治疗的r/mCC患者，分别接受艾帕洛利托沃瑞利单抗（5 mg/kg，IV，D1）联合化疗（队列1）或再联合贝伐珠单抗治疗（15 mg/kg，D1/D2）（队列2），每3周治疗一次，共6个周期。此后，艾帕洛利托沃瑞利单抗加或不加贝伐珠单抗维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或其他停药事件。研究的主要终点为安全性，次要终点包括研究者评估的疗效等。让我们共同期待在ESMO 2023大会上，研究者现场公布的关于药物疗效和安全性的详细数据。

艾帕洛利托沃瑞利单抗作为一款重磅的原研国产创新抗肿瘤药物，已在宫颈癌、非小细胞肺癌等多个瘤种中开展研究，此前取得的重要治疗进展已在众多国内外重磅学术会议上公布，包括美国癌症研究学会（AACR）年会、美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、中国临床肿瘤学会（CSCO）年会等。希望未来随着更多研究结果的公布，艾帕洛利托沃瑞利单抗能够为我国宫颈癌患者带来更多切实的获益，改善现存的药物种类少、适应证范围窄、缺乏最佳剂量和治疗策略等临床问题。

更多艾帕洛利托沃瑞利单抗的研究详情、ESMO现场精彩报道及深度专家访谈将陆续推送，敬请期待！

参考文献：

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11.DUBHE-L-304: A randomized, double blinded, multicenter phase 3 study of platinum-based chemotherapy with or without QL1706 as adjuvant therapy in completely resected stage II-IIIB NSCLC.2023 ASCO,TPS8606.

12.ESMO 2023官网：https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2023/attendee/confcal/session/list?q=ql1706&r=st~9